Σπούδασε φυσική και φιλοσοφία. Εργάστηκε στο Ινστιτούτο Κιουρί και στο ΜΙΤ των ΗΠΑ αλλά μετά τον Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο εγκατέλειψε την επιστήμη του για το γράψιμο.
Στα νεανικά του χρόνια συμμετείχε στο κομουνιστικό κίνημα της χώρας του. Αποχώρησε, όμως, διαφωνώντας με τις σταλινικές εκκαθαρίσεις. Αναμείχθηκε ενεργά στο κίνημα που ερευνούσε τα εγκλήματα της δικτατορίας της δεκαετίας του '70. Παρά την έντονη δράση του, κράτησε πάντα αποστάσεις από τα πολιτικά κόμματα.
Τα τρία μυθιστορήματα που εξέδωσε (Το Τούνελ, Περί Ηρώων και Τάφων, Αβαδδών ο Εξολοθρευτής) συνδυάζουν τον φιλοσοφικό στοχασμό με σουρεαλιστικά στοιχεία για να μελετήσουν τα σκοτεινά μονοπάτια του ανθρώπινου μυαλού. Η κριτική επισήμανε τον υπαρξισμό στο έργο του, αλλά και τις επιρροές του από την προεπαναστατική ρωσική λογοτεχνία (κυρίως τον Ντοστογιέφσκι) και τον γερμανικό ρομαντισμό. Λόγω της ιδιαιτερότητάς του δεν θεωρείται από τους εκπρόσωπους του μαγικού ρεαλισμού αν και σαφέστατα υπήρξαν κοινά στοιχεία. Το Μπουένος Άιρες και η ιστορία του κυριαρχούν στην τριλογία. Ο ίδιος χρησιμοποίησε τον όρο novela total (ολικό μυθιστόρημα). Προσωπικά, δεν μπορώ να σκεφτώ την Αργεντινή χωρίς τη λογοτεχνία του Ερνέστο Σάμπατο.
Έγραψε επίσης πολλά δοκίμια με φιλοσοφικά, πολιτικά και πολιτισμικά θέματα που δείχνουν το βάθος της σκέψης, την ευρυμάθεια και την πολύπλευρη προσωπικότητά του.
